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«presented by Jochen Farrenkopf, Pharmacist Place of Birth: Weinheim, Germany Oral Examination: Relevant Aspects of Roller Compaction covering the ...»

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submitted to the

Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology

of the Ruperto-Carola University of Heidelberg,


for the degree of

Doctor of Natural Sciences

presented by

Jochen Farrenkopf, Pharmacist

Place of Birth: Weinheim, Germany

Oral Examination:

Relevant Aspects of Roller Compaction

covering the Impact of Excipients, Milling

Devices, Fines and Feasibility Prediction


Prof. Dr. rer. nat. Gert Fricker

Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Massing Page 2 Jochen Farrenkopf Relevant Aspects of Roller Compaction covering the Impact of Excipients, Milling Devices, Fines and Feasibility Prediction Abstract Roller compaction is a dry granulation technology, used to overcome unfavorable physical properties of powders and APIs, such as poor flow, low and/or inhomogeneous bulk density or segregation/floating of powder blends. Simplified, two rolls are compacting powder into a ribbon of theoretically infinite length, being milled into granules in-line. Thorough equipment design and sophisticated instrumentation allow reproducible, continuous manufacture as well as PAT and QbD applications. Associated with many advantageous properties, one of the major roller compaction drawbacks is the potential for relatively high amounts of fine particles after milling of the ribbons. To investigate their impact, a variety of blends with different amounts of fine, medium and coarse granules fractions were prepared to simulate a practically relevant variety of particle size distributions. As shown for the single particle size fractions, the flow properties of the blends strongly suffered from high presence of fines 0.1 mm.

However, the results were better than for the unprocessed primary particles, and there was further improvement with the medium fraction and the blends with the coarse particles. It could be shown experimentally that the tablets tensile strength significantly suffers from the presence of roller compacted fines, valid for blends with 15% of fines, even more with 30% being present. A major reason can be expected in the changed particles shape and therefore decreased ability of the pre-densified fines to flow and align while filling the dies and during the compression phase. This alignment effect is surprisingly over-compensated for higher amounts of fines, as the tablets tensile strength increases for blends with 45% and 60% fines presence: now the high number of particles and their large surface area appears to be predominant – despite the poor flow. The best tensile strength data derived from the medium fraction 0.1 - 1.0 mm: the wide variety of smaller and larger particles with good flow properties easily aligns during filling and compression phase. For the coarse particles 1.0 - 1.25 mm, their limited specific surface area and therefore reduced ability to establish interparticular bindings has minor negative impact on the blends compressibility.

As described above, the milling step is of vital importance for the ribbons processability.

As a consequence, several milling devices (Quadro Comil 197, Frewitt mill GLA_ORV, Gerteis granulator with standard and new sieve housing) were assessed, as well as their settings (different sieve screen sizes, sieve types, rotor types, rotor speeds, rotor/sieve distances, and sensible combinations thereof). The evaluation is mainly based on the presence of resulting fine particles. Also material throughput, ease and reproducibility of set-up and number of critical process parameters were considered.

The integrated Gerteis granulator with newly modified sieve housing delivered the best performance, whereas for smaller ribbons quantities also the independently driven Frewitt mill GLA_ORV prove to be a viable option.

For formulation optimization purposes, five dry binders (PEG 1500 and 4000, PVP K30, PVP/VA copolymer, HPC) were added in low amounts to the standard formulation (MCC as major excipient for roller compaction applications; Mg st added as lubricant).

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The intent was to possibly improve the good binder properties of MCC partially and to reduce fines after milling. This target could be reached especially by two dry binders, though associated with inherent drawbacks: already 3% PEG 1500 reduces the amount of fines, keeps tablet disintegration time and improves milling batch-to-batch variation – if the tablets crushing strength reduction by 20% is acceptable. 9% PVP K30 is required for fines reduction by 6.1%, the best overall result. Tablets crushing strength is still intact, batch-to-batch variation improved, but disintegration time is more than three times higher than the compendial 15 minutes limit (for the assessed formulation, intentionally manufactured without superdisintegrants).

To learn more about excipients for roller compaction, compression trials were performed with pure excipients and rather formulation-like 1:1 blends with MCC. The objective was to get information about the manufacturing methods comparability (direct tabletting vs.

roller compaction/tabletting vs. texture analyzer, TA) and the extend of their predictability. The tablet’s crushing strength of each formulation is calculated by using the slope’s formula for data standardization and direct comparison in a metric ranking order, like for the three different sets of TA data.

Overall, the direct tabletting data prove to be predictable with a relatively high probability from TA compression of powders. To a limited extend this is also valid for prediction of roller compaction feasibility, using direct tabletting trials as well as the three TA characterization systems. Here the TA compression of powders is preferred if only a limited amount of material is available. If time is more critical than material availability, a roller compaction trial should be considered in order to manufacture a few intact ribbons at different compaction force levels. As milling and tabletting of the ribbons can be skipped by simply assessing the ribbons properties with the TA, this approach can be a valuable tool especially for screening purposes. As an outlook, the DT/RC prediction by TA application could be improved further by overcoming TA speed limitations - thus mimicking more closely DT/RC displacement and densification curves.

Looking into the excipients, MCC of adequately small d50 (type Avicel PH 101) reaches the best scores for direct tabletting and roller compaction / tabletting and justifies being the basic ingredient of roller compaction formulations. In contrast to that, the much larger particles of Avicel PH 200 are not appropriate for this process. Despite its poor performance as pure excipient in direct tabletting and roller compaction / tabletting, Tablettose 70 shows unexpectedly good results in the 1:1 blend with Avicel PH 101, so this combination can be considered for formulation development. To reduce fines, mannitol (type Pearlitol SD 200) and pregelatinized starch (type Cerestar 93000) do not seem to be well suited for roller compaction purposes, but the latter can help as tablet disintegration aid in low proportions.

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Kurzfassung der Ergebnisse Bei der Walzenkompaktierung handelt es sich um ein Trockengranulationsverfahren. Es wird eingesetzt um ungünstige Wirkstoff- oder Rezeptureigenschaften zu verbessern, wie z.B. schlechte Fließeigenschaften, niedrige und/oder inhomogene Schüttdichte oder Segregation/Aufschwimmen von Rezepturbestandteilen. Vereinfacht beschrieben wird Pulver von zwei Rollen zu einer theoretisch unendlich langen Schülpe verdichtet, welche umgehend zu Granulat zerkleinert wird. Durchdachter Geräteaufbau und hochentwickelte Instrumentierung ermöglichen reproduzierbare, kontinuierliche Herstellweise sowie PAT- und QbD-Anwendungen. Obwohl die Walzenkompaktierung viele Vorteile bietet, besteht die Gefahr eines relativ hohen Feinanteils nach dem Aufmahlen der Schülpen. Zur Beurteilung möglicher Auswirkungen wurde eine Vielzahl von Mischungen aus feinen, mittleren und groben Granulatfraktionen hergestellt, um eine praxisrelevante Auswahl verschiedener Korngrößenverteilungen zu simulieren.

Wie schon für die einzelnen Granulatfraktionen gezeigt werden konnte, verschlechterte die Anwesenheit größerer Mengen Feinanteils 0,1 mm deutlich die Fließeigenschaften der Mischungen. Verglichen mit den unbehandelten Primärpartikeln waren die Werte dennoch besser, eine weitere Verbesserung war bei den Mischungen mit mittleren und groben Granulatfraktionen festzustellen. Es konnte experimentell belegt werden, dass sich die Bruchfestigkeit der Tabletten signifikant durch die Anwesenheit von 15% walzenkompaktierten Feinanteils verschlechtert, noch deutlicher ausgeprägt bei 30%. Als Hauptgrund dafür kann eine veränderte Partikelform angenommen werden, und daraus resultierend eingeschränktes Fließen und Ausrichten des vorverdichteten Feinanteils beim Füllvorgang der Matrize sowie während der Verpressung. Bei Anwesenheit größerer Mengen Feinanteils von 45% und 60% wird der Effekt verminderten Ausrichtens überraschenderweise überkompensiert, denn die Bruchfestigkeit der Tabletten steigt an: nun scheint die hohe Anzahl der Partikel und ihre hohe Oberfläche vorherrschend zu sein – trotz der schlechten Fließeigenschaften.

Die mittlere Korngrößenfraktion 0,1 - 1,0 mm wies die beste Bruchfestigkeit auf: der weitgefächerte Bereich kleinerer und größerer, gut fließender Partikel richtet sich während Füllung der Matrize und der Verpressung leicht aus. Die geringere spezifische Oberfläche der groben Granulatfraktion 1,0 - 1,25 mm limitiert die Ausbildung interpartikulärer Bindungen und reduziert somit geringfügig die resultierende Bruchfestigkeit der Tabletten.

Wie beschrieben ist das Aufmahlen der Schülpen von besonderer Bedeutung für die weitere Verarbeitbarkeit. Aus diesem Grund wurden verschiedene Siebmaschinen untersucht (Quadro Comil 197, Frewitt GLA_ORV, Gerteis Granulator mit Standard- und neuem Siebgehäuse), sowie diverse Parameter (verschiedene Siebmaschenweiten, Siebtypen, Rotoren, Rotorgeschwindigkeiten, Rotor/Sieb-Abstände und sinnvolle Kombinationen davon). Die Auswertung basiert im wesentlichen auf der Menge des resultierenden Feinanteils. Berücksichtigt wurde ebenfalls der Materialdurchsatz, Aufwand und Reproduzierbarkeit der Einstellung sowie die Anzahl kritischer Prozessparameter. Der integrierte Gerteis Granulator mit neuem Siebgehäuse lieferte die besten Ergebnisse, doch für geringe Schülpenmengen ist auch die unabhängig zu betreibende Frewitt GLA_ORV geeignet.

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Zur Formulierungsoptimierung wurden geringe Anteile von fünf Trockenbindemitteln (PEG 1500 und 4000, PVP K30, PVP/VA Copolymer, HPC) zur Standardformulierung (MCC als wichtigster Hilfsstoff bei der Walzenkompaktierung; Mg st als Schmiermittel) gegeben. Das Ziel war, möglicherweise Teilaspekte der Bindemitteleigenschaften von MCC zu verbessern und den Feinanteil zu verringern. Trotz vorhandener Nachteile wurde dieses Ziel von zwei Trockenbindemitteln erreicht: schon 3% PEG 1500 reduzierte den Feinanteil, behielt die Zerfallszeit der Tabletten bei und verbesserte die Chargenvariation beim Aufmahlen – falls 20% Abfallen der Bruchfestigkeit der Tabletten akzeptabel ist. 9% PVP K30 sind notwendig für die Verringerung des Feinanteils um 6,1%, das insgesamt beste Ergebnis. Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nicht beeinträchtigt, aber die Obergrenze von 15 Minuten Zerfallsdauer wird um mehr als das Dreifache überschritten (bei der untersuchten Formulierung, die absichtlich ohne Zerfallsbeschleuniger hergestellt wurde).

Um mehr Erfahrungen über Hilfsstoffe bei der Walzenkompaktierung zu sammeln,

wurden Tablettierversuche der reinen Hilfsstoffe sowie formulierungsähnlichen 1:1

Mischungen mit MCC durchgeführt. Hierbei sollten die Daten der Herstellverfahren (Direkttablettierung vs. Walzenkompaktierung vs. Texture Analyzer, TA) verglichen werden, sowie das mögliche Ausmaß ihrer gegenseitigen Übertragbarkeit. Die Bruchfestigkeitswerte der einzelnen Formulierungen wurden standardisiert aus der Steigung der Ausgleichsgeraden berechnet und zur direkten Vergleichbarkeit (ebenso wie die drei unterschiedlich generierten TA Datensätze) gemäß ihres Ergebnisses bewertet und eingestuft. Bei Verpressung am TA zeigen die Ergebnisse eine hohe Übereinstimmung mit den Direkttablettierungsdaten. Eine Vorhersage der Eignung für die Walzenkompaktierung ist auf Basis der Direkttablettierungsdaten sowie der drei TA Datensätze nur begrenzt möglich. Hierbei ist die Verpressung von Pulvern am TA zu bevorzugen, falls nur geringe Materialmengen zur Verfügung stehen. Falls die Zeit der begrenzende Faktor ist, käme ein Kompaktierungsversuch in Frage, um einige Schülpenstücke bei verschiedenen Druckeinstellungen herzustellen: bei Untersuchung der Schülpeneigenschaften mit dem TA entfallen Aufmahlen und Tablettieren der Schülpen. Darüber hinaus könnte die Vorhersagbarkeit von DT/RC-Daten mittels TA zukünftig durch eine Erweiterung des TA-Geschwindigkeitsbereichs verbessert werden - was eine bessere Angleichung an die DT/RC-Bewegungs- und Verdichtungskurven ermöglichen würde.

Bei den Hilfsstoffen erzielt MCC mit ausreichend kleinem d50-Wert (Typ Avicel PH 101) die besten Ergebnisse bei Direkttablettierung sowie Walzenkompaktierung / Tablettierung und bestätigt somit seinen Einsatz als Standardhilfsstoff bei der Walzenkompaktierung. Die deutlich größeren Partikel von Avicel PH 200 sind hingegen für diesen Prozess ungeeignet. Trotz der schlechten Datenlage reiner Tablettose 70 bei Direkttablettierung sowie Walzenkompaktierung / Tablettierung zeigte die 1:1 Mischung mit Avicel PH 101 überraschenderweise gute Ergebnisse – somit kann diese Kombination bei der Formulierungsentwicklung berücksichtigt werden. Zur Verminderung des Feinanteils sind Mannitol (Typ Pearlitol SD 200) und vorverkleisterte Stärke (Typ Cerestar 93000) weniger geeignet, aber letztere kann in geringen Mengen den Tablettenzerfall unterstützen.

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Words of Thanks Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology of the Ruperto-Carola University of Heidelberg was the chair of this thesis, whereas the practical work was conducted at Abbott GmbH & Co. KG Ludwigshafen.

Thank you to Prof. Dr. rer. nat. Gert Fricker for accepting the thesis subject, his referee activities, support and expert opinion.

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