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«Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Stribild®) Gilead Sciences GmbH Modul 4 B ...»

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Dokumentvorlage, Version vom 20.01.2011

Dossier zur Nutzenbewertung

gemäß § 35a SGB V

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(Stribild®)

Gilead Sciences GmbH

Modul 4 B

Zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen

Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen im

Alter von 18 Jahren und darüber, bei denen HIV-1 keine

Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit

Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen

Wirkstoffe von Stribild® assoziiert sind.

Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Stand: 14.06.2013 Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 B Stand: 14.06.2013 Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

4.1 Zusammenfassung der Inhalte von Modul 4

4.2 Methodik

4.2.1 Fragestellung

4.2.2 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Nutzenbewertung

4.2.3 Informationsbeschaffung

4.2.3.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers

4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche

4.2.3.3 Suche in Studienregistern

4.2.3.4 Selektion relevanter Studien

4.2.4 Bewertung der Aussagekraft der Nachweise

4.2.5 Informationssynthese und -analyse

4.2.5.1 Beschreibung des Designs und der Methodik der eingeschlossenen Studien

4.2.5.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien

4.2.5.3 Meta-Analysen

4.2.5.4 Sensitivitätsanalysen

4.2.5.5 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren

4.2.5.6 Indirekte Vergleiche

4.3 Ergebnisse zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen......... 73 4.3.1 Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden Arzneimittel

4.3.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

4.3.1.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers

4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche

4.3.1.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern

4.3.1.1.4 Resultierender Studienpool: RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

4.3.1.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

4.3.1.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen

4.3.1.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene

4.3.1.3 Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien

4.3.1.3.1 Endpunkte– RCT

4.3.1.3.1.1 Virologisches Ansprechen– RCT

4.3.1.3.1.2 Zeit bis Verlust des virologischen Ansprechens – RCT................ 117 4.3.1.3.1.3 Veränderung der CD4-Zellzahl– RCT

4.3.1.3.1.4 Unerwünschte Ereignisse– RCT

4.3.1.3.2 Subgruppenanalysen – RCT

–  –  –

4.3.1.3.2.1 Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus;

präspezifizierte Subgruppenanalysen)

4.3.1.3.2.2 Virologisches Ansprechen (TLOVR-Algorithmus)

4.3.1.3.2.3 Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens

4.3.1.3.2.4 Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens zu Woche 96

4.3.1.3.2.5 Veränderung der CD4-Zellzahl

4.3.1.3.2.6 Gesamtrate unerwünschter Ereignisse

4.3.1.3.2.7 Gesamtrate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.............. 167 4.3.1.3.2.8 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse................. 168 4.3.1.3.2.9 Unerwünschte Ereignisse Grad 3-4

4.3.1.3.2.10 Neurologische & psychiatrische Ereignisse

4.3.1.3.2.11 Hautausschläge

4.3.1.3.2.12 Knochenfrakturen

4.3.1.3.2.13 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC)

4.3.1.3.2.14 Diarrhoe

4.3.1.3.2.15 Übelkeit

4.3.1.3.2.16 Fatigue

4.3.1.3.2.17 Erkrankungen des Nervensystems (SOC)

4.3.1.3.2.18 Kopfschmerzen

4.3.1.3.2.19 Psychiatrische Erkrankungen (SOC)

4.3.1.3.2.20 Abnorme Träume

4.3.1.3.2.21 Schlaflosigkeit

4.3.1.3.2.22 Depression

4.3.1.3.2.23 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC).... 190 4.3.1.3.2.24 Hautausschlag

4.3.1.3.2.25 Augenerkrankungen (SOC)

4.3.1.3.3 Zusammenfassung der Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien

4.3.2 Weitere Unterlagen

4.3.2.1 Indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien......... 206 4.3.2.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – Studien für indirekte Vergleiche

4.3.2.1.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers

4.3.2.1.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche

4.3.2.1.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern

4.3.2.1.1.4 Resultierender Studienpool aus den einzelnen Suchschritten....... 215 4.3.2.1.2 Charakteristika der Studien für indirekte Vergleiche

4.3.2.1.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen

4.3.2.1.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene

4.3.2.1.3 Ergebnisse aus indirekten Vergleichen

4.3.2.1.3.1 Endpunkte – indirekte Vergleiche aus RCT

4.3.2.1.3.2 Subgruppenanalysen – indirekte Vergleiche aus RCT.................. 274 4.3.2.2 Nicht randomisierte vergleichende Studien

4.3.2.2.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – nicht randomisierte vergleichende Studien





4.3.2.2.2 Charakteristika der nicht randomisierten vergleichenden Studien........ 275 4.3.2.2.3 Ergebnisse aus nicht randomisierten vergleichenden Studien.............. 276

–  –  –

4.3.2.2.3.1 Endpunkt xxx – nicht randomisierte vergleichende Studien..... 276 4.3.2.2.3.2 Subgruppenanalysen – nicht randomisierte vergleichende Studien

4.3.2.3 Weitere Untersuchungen

4.3.2.3.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – weitere Untersuchungen...... 277 4.3.2.3.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers

4.3.2.3.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche

4.3.2.3.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern

4.3.2.3.1.4 Resultierender Studienpool: weitere Untersuchungen.................. 282 4.3.2.3.2 Charakteristika der weiteren Untersuchungen

4.3.2.3.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen

4.3.2.3.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene

4.3.2.3.3 Ergebnisse aus weiteren Untersuchungen

4.3.2.3.3.1 Virologisches Ansprechen – weitere Untersuchungen.................. 291 4.3.2.3.3.2 Veränderung der CD4-Zellzahl– weitere Untersuchungen........... 292 4.3.2.3.3.3 Unerwünschte Ereignisse– weitere Untersuchungen

4.3.2.3.3.4 Subgruppenanalysen – weitere Untersuchungen

4.3.2.4 Zusammenfassung der Ergebnisse aus weiteren Unterlagen

4.4 Abschließende Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens......... 303 4.4.1 Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise

4.4.2 Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß

4.4.3 Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht

4.4.4 Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht – Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens.... 342

4.5 Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte.............. 343 4.5.1 Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche

4.5.2 Begründung für die Vorlage nichtrandomisierter vergleichender Studien und weiterer Untersuchungen

4.5.3 Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen............. 344 4.5.4 Verwendung von Surrogatendpunkten

4.6 Liste der eingeschlossenen Studien

4.7 Referenzliste

Anhang 4-A : Suchstrategien – bibliografische Literaturrecherche

Anhang 4-B : Suchstrategien – Suche in Studienregistern

Anhang 4-C : Liste der im Volltext gesichteten und ausgeschlossenen Studien mit Ausschlussgrund

Anhang 4-D : Liste der abgebrochenen Studien

Anhang 4-E : Liste der laufenden Studien

Anhang 4-F : Methodik der eingeschlossenen Studien – RCT

Anhang 4-G : Bewertungsbögen zur Einschätzung von Verzerrungsaspekten............. 443

–  –  –

Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 4-1: Gegenüberstellung von Zusatznutzen und Schaden von EVG/COBI/FTC/TDF im Vergleich zu ATV/r+FTC/TDF

Tabelle 4-2: Übersicht der Kriterien für den Studieneinschluss für den Vergleich von EVG/COBI/FTC/TDF gegen EFV/FTC/TDF, ATV/r+FTC/TDF und RAL+FTC/TDF........ 47 Tabelle 4-3: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-4: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die Nutzenbewertung herangezogen wurden – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel........ 76 Tabelle 4-5: Relevante Studien aus der Suche in Studienregistern – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-6: Studienpool – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-7: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (nicht-vorbehandelte Patienten)

Tabelle 4-8: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die Nutzenbewertung herangezogen wurden – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel........ 94 Tabelle 4-9: Relevante Studien aus der Suche in Studienregistern – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-10: Studienpool – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-11: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-12: Charakterisierung der Interventionen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-13: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Alter, Geschlecht, BMI; Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Rasse, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-15: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Ethnische Abstammung, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-16: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (HIV-1-RNA, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-17: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (CD4-Zellzahl, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-18: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (HIV-Status, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-19: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Adhärenz, Safety Analyse-Set)

Tabelle 4-20: Charakterisierung der Studienpopulationen (Patientendisposition) – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

–  –  –

Tabelle 4-21: Verzerrungspotenzial auf Studienebene – RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-22: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-23: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-24: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-25: Operationalisierung von virologisches Ansprechen

Tabelle 4-26: Bewertung des Verzerrungspotenzials für virologisches Ansprechen in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-27: Ergebnisse für virologisches Ansprechen aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (ITT Analyse-Set)

Tabelle 4-28: Ergebnisse für virologisches Ansprechen aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (PP Analyse-Set)

Tabelle 4-29: Ergebnisse für virologisches Versagen (Wirksamkeit) aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (ITT Analyse-Set, Woche 48)

Tabelle 4-30: Operationalisierung von Zeit bis Verlust des virologischen Ansprechens...... 117 Tabelle 4-31: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Zeit bis Verlust des virologischen Ansprechens in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-32: Ergebnisse für Zeit bis Verlust des virologischen Ansprechens aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (ITT Analyse-Set)

Tabelle 4-33: Operationalisierung von Veränderung der CD4-Zellzahl

Tabelle 4-34: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Veränderung der CD4-Zellzahl in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-35: Ergebnisse für Veränderung der CD4-Zellzahl aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (ITT Analyse-Set)

Tabelle 4-36: Ergebnisse für Veränderung der CD4-Zellzahl aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (PP Analyse-Set)

Tabelle 4-37: Operationalisierung von Unerwünschte Ereignisse

Tabelle 4-38: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Unerwünschte Ereignisse in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 4-39: Ergebnisse für unerwünschte Ereignisse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 48)

Tabelle 4-40: Ergebnisse für wichtige unerwünschte Ereignisse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 48)

Tabelle 4-41: Ergebnisse für unerwünschte Ereignisse von Interesse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 48)

Tabelle 4-42: Ergebnisse für die häufigsten unerwünschten Ereignisse (SOC, Grenze:

≥10%) aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 48)... 129

–  –  –

Tabelle 4-43: Ergebnisse für Unerwünschte Ereignisse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 96)

Tabelle 4-44: Ergebnisse für Wichtige unerwünschte Ereignisse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 96)

Tabelle 4-45: Ergebnisse für Unerwünschte Ereignisse von Interesse aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 96)

Tabelle 4-46: Ergebnisse für die häufigsten unerwünschten Ereignisse (SOC, Grenze:

≥10%) aus RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel (Safety Analyse-Set, Woche 96)... 133 Tabelle 4-47: Übersicht über alle präspezifizierten (fett gedruckt) und post-hoc durchgeführten Interaktionstests



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